隗嚣是天水成纪（今甘肃通渭东）人，青年时曾投在王莽国师刘歆的门下。更始政权建立的消息传人陇中，隗嚣的叔父隗崔起兵攻下天水郡治平襄，拥戴隗嚣为上将军。隗嚣听从军师方望的建议，出兵攻杀雍州牧陈庆和安定大尹（即郡太守）王向，又遣将略取陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉、敦煌等边郡。更始二年（24），更始朝廷派使者来征召隗嚣入长安，封隗嚣为右将军，而隗崔、隗义得不到官职。当年年底，崔、义两人商量要逃回天水，隗嚣害怕自己受牵连，就向更始帝告发。于是，崔、义二人就被诛杀，而隗嚣因忠诚而任为御史大夫。不久，赤眉从东攻来，又传闻刘秀已在河北称帝，更始派在洛阳的张印、申屠建等将领密谋劫持更始帝逃出长安，回南阳地区另谋出路。隗嚣也参与密谋。更始帝发觉后，捕杀了申屠建，又派邓晔逮捕隗嚣。隗嚣与手下当夜冲出长安，逃回天水。隗嚣重新招集旧部，自称西州上将军。赤眉进入长安，更始政权分崩离析，三辅地区的耆老士大夫，都西来投奔隗嚣。隗嚣平时就是一个谦恭下士的人物，此时更是一一重用这些前来归附的士人。所以，在当时的割据者中，隗嚣的名望最大，连山东地区也闻其盛名。