四世传《诗经》。翟酉甫好《老子》，尤其长于图纬、天文、历算。为了报舅仇，当充军日南，逃亡于长安，做了卜相工，后来在凉州牧羊。遇赦而回。在郡做官，召拜为议郎，迁为侍中。当时尚书缺额，诏将大夫六百石以上的试对政事、天文、道术等科目，将等第高的补缺。翟酉甫自己仗恃能高，而忌故太史令孙懿，恐怕他先用，于是去问候孙懿。已经坐下，说话没有谈到正题，只有哭泣不止。孙懿感到奇怪便问他，翟酉甫说：“图书有汉贼孙登，将因才智被中官所害，看君的相貌，好像当应之。我受恩接，担心君之祸哩！”

孙懿很害怕，于是称病不去应试。由是翟酉甫对第一，拜为尚书。这时安帝刚亲临政事，追感祖母宋贵人，全部封其家人。又大舅耿宝及皇后兄弟阎显等并用威权，翟酉甫上疏谏道：“臣听说微子装疯而离开殷商，叔孙通背弃秦朝而归汉，他们不是自己疏远君主，时势不可哩。臣蒙受特殊的恩典，蒙值不讳之政，岂敢同样受宠，而戴皇天、履后土。想到陛下应天命而登皇位，碰上中兴之机，当建太平之功，而没听说有致化的门路。大概远的不易明白，请用近事证明。从前窦氏、邓氏之宠，倾动四方，兼官重绂，盈金积货，至使议弄皇位，改变社稷。难道不是因为势尊威广，以致这种大患么？等到他们失败，头脑堕地，想做祭祀的孤豚，岂可得吗？致贵无渐失必暴，受爵不以正道殃必来得快。今外戚宠幸，功均造化，汉元以来，没有可以相比的。陛下的确仁恩周洽，以亲九族。

然而禄去公室，政移私门，覆车之诫重犯，难道不会摧折？而在位的朝臣，没有人敢正议，唯唯诺诺，互相佐附。臣恐怕威权假给外戚，收回就很难，老虎添翼，一旦起飞，不可制止。所以孔子说：‘吐珠于泽，谁能不含？’老子说‘：国之利器，不可以示人。’这是最安危之戒，为社稷的长远之计哩。“俭是德之恭，政存约节。所以文帝想作露台，计值百金，饰帷帐于秔囊。有人讥他为俭。皇上说：‘我是替天下守财，岂得乱用吗！’至仓谷腐而不可吃，钱串子朽了而不可数。今自初政以来，日子不长，费用赏赐已不可计算。敛天下之财，积无功之家，国库亏空，民物凋伤，卒有不虞之祸到来，又当重赋百姓，怨叛既生，危乱指日可待哩。“从前成王之政，周公在前，邵公在后，毕公在左，史佚在右，四个人挟而维之。眼看的是正容，耳听是是正言，一日即位，天下旷然，言其法度早已定了。今陛下有成王之尊而没有几个贤人辅佐，即使想和和平平，享太平之福，可能取得吗？

“自去年以来，灾祸连续出现，地坼天崩，高岸变成低谷。如果居上位的能修身恐惧，那么还可转祸为福；如果轻慢天戒，那么害处不浅。愿陛下亲自慰劳怜恤，研精致思，勉力寻求忠贞之臣，诛远佞谄之人，损玉堂之盛，尊重仁义礼智信等天爵，割除情欲之欢，罢宴私之好。帝王图籍，陈列左右，心想亡国的原因，鉴观兴王得天下的原因，庶几灾害可以停止，丰年可以到来了。”书奏上去，不被皇上省察，而外戚宠臣都害怕、厌恶他。