晋阳发生叛乱，始皇元年(前246)，将军蒙骜前去讨伐，平定了叛乱。二年(前245)，麃公率兵攻打卷邑，杀了三万人。三年(前244)蒙骜攻打韩国，夺取十三座城邑。王齮死了。将军蒙骜攻打魏国畼、有诡。这年发生严重饥荒。四年(前243)，攻取了畼邑、有诡。三月，停止进军。秦国人质从邯郸去秦国，赵国太子也从秦国回邯郸。十月庚寅日，蝗虫从东方飞来，遮天蔽日。全国瘟疫流行。老百姓献上一千石粮食，授给爵位一级。五年(前242)，将军蒙骜攻打魏国，平定了酸枣、燕邑、虚邑、长平、雍丘、山阳城，全部攻下来，夺取了二十个城邑。开始设置东郡。这年冬天打雷了。六年(前241)，韩国、魏国、赵国、卫国、楚国一起进攻秦国，攻占了寿陵邑。秦国派出军队，五国停止了进军。秦国攻下卫国，逼近东郡，卫君角率领他的宗族迁居到野王，凭借山势险阻，保住了魏国的河内。七年(前240)，彗星先在东方出现，又在北方出现，五月，又在西方出现。将军蒙骜在攻打龙、孤、庆都时战死了，秦军回师进攻汲县。彗星又在西方连续出现了十六天。夏太后去世。

八年(前239)，秦王弟长安君成蟜率领军队攻打赵国，在屯留造反了，结果他手下的军官都被杀死，那里的百姓被迁往临洮。前来讨伐成?的将军壁死了，屯留人士兵蒲鶮。又造反，结果战死，死后还遭到鞭戮尸体的酷刑。黄河的鱼大批涌上岸边，人们赶着马车到东方去找食物。

嫪毐被封为长信侯，赐给他山阳的土地，让他居住在那里。宫室、车马、衣服、园林、打猎都听凭嫪毐的意愿。事情无论大小全由嫪毐决定。又把河西太原郡改为嫪毐的封国。

九年(前238)，彗星又出现了，有时划过整个天空。进攻魏国的垣邑和蒲阳邑。四月，秦王留宿在雍地。己酉日，秦王举行表示已经成年的加冠礼，佩带宝剑。长信侯嫪毐作乱的事被发觉，他盗用秦王的大印和太后的印玺，发动京城部队和侍卫、官骑、戎狄族首领、家臣，企图攻打蕲年宫，发动叛乱。始皇得知后，命令相国昌平君、昌文君发兵攻击嫪毐。在咸阳作战中，杀死数百人，秦王都授给他们以爵位，连同参战的宦官，也授给爵位一级。嫪毐等人战败逃走。当即通令全国：如谁活捉到嫪毐，赐给赏钱一百万;杀掉他，赐给赏钱五十万。嫪毐等人全部被抓获。卫尉竭、内史肆、佐戈竭、中大夫令齐等二十人都被判处枭刑，即斩下头颅悬挂在木竿上。对嫪毐处以五马分尸的车裂之刑以示众，并灭了他的家族。至于他的家臣，罪轻的处以鬼薪之刑，即服为宗庙打柴三年的劳役。还有四千余家被剥夺了官爵，迁徙到蜀郡，住在房陵县。这个月虽属孟夏，但十分寒冷，有冻死的人。杨端和进攻衍氏邑。彗星出现在西方，不久又出现在北方，从北斗往南接连出现了八十天。

十年(前237)，相国吕不韦因受嫪毐牵连而被罢官。桓齮为将军。齐国和赵国派来使臣摆酒祝贺。齐国人茅焦劝说秦王道："秦国正以夺取天下为大事，而大王有流放太后的名声，恐怕诸侯听说了，因此而背弃秦国啊。"秦王于是把太后从雍地接回咸阳，仍让她住在甘泉宫。

秦国大规模地进行搜索，驱逐在秦国做官的别国人。李斯上书劝说，秦王才废止了逐客令。李斯借机劝说秦王，建议首先攻取韩国，以此来恐吓其它国家，于是秦王派李斯去降服韩国。韩王为此而担忧，就跟韩非谋划削弱秦国。大梁人尉缭来到秦国，劝说秦王道："凭着秦国这样强大，诸侯就象郡县的首脑，我只担心山东各国合纵，联合起来进行出其不意的袭击，这就是从前智伯、夫差、湣王灭亡的原因。希望大王不要吝惜财物，给各国权贵大臣送礼，利用他们打乱诸侯的计划，这样只不过损失三十万金，而诸侯就可以完全消灭了。"秦王听从了他的计谋，会见缭时以平等的礼节相待，衣服饮食也与尉缭一样。尉缭说："秦王这个人，高鼻梁，大眼睛，猛禽的胸脯，豺狼的声音，缺乏仁德，而有虎狼之心，穷困的时候容易对人谦下，得志的时候也会轻易地吃人。我是个平民，然而他见到我总是那样谦下。如果秦王夺取天下的心愿得以实现，天下的人就都成为奴隶了。我不能跟他长久交往。"于是逃走，秦王发觉，坚决劝止，让他当秦国的最高军事长官，始终采用了他的计谋。李斯执掌国政。